1998年,吴佩慈推出了《All My Pace》、《Pace
《挑剔》三张专辑。
2002年,她出演了电视剧《流星花园Ⅱ》。
2005年3月,她出版自己首本美容书《美丽达人》;4月,她推出了专辑《Look At Me》;12月,吴佩慈获得“芭比奖”,成为首位获此殊荣的中国台湾女艺人,这也是华人首次获奖。同年,她还获得了腾讯风尚星光大道奖。
2007年,吴佩慈出席了东方卫视明星秀《劳动最光荣》发布会并参与第一期节目的录制。同年7月,吴佩慈在“2007粤港十年 网娱盛典”颁奖晚会上获颁最具风情女艺人奖。同年12月,她被《风度》杂志评为年度最具人气封面女星。
2008年,吴佩慈作为主持人登上央视中秋晚会的舞台。10月,她发行EP《夜光航线》。辑中共收录了四首歌曲,都是描写恋爱中女人的心情。12月,吴佩慈出演了吴镇宇执导的电影《追影》,并在影片中担任女主角。
2009年,吴佩慈出演了程珑导演处女作《终极匹配》;3月,她作为“娱乐庆典十周年”代言人出席此次活动;8月,她正式宣布加盟了徐静蕾执导的《杜拉拉升职记》,演绎都市女白领;11月,她出演的《熊猫大侠》上映,它在这部电影中首次尝试了颠覆自己已往形象的表演。
2010年4月,她主演的电影《预审》上映。6月12日,她踏上了上海电影节的星光大道,这也是她主演的《剑雨》首次正式亮相。9月,她主演的《密室之不可告人》首曝造型照,影片于10月29日上映,3天全国票房近千万元。
2013年3月,吴佩慈亮相巴黎秋冬时装周Carven专场秀。4月12日,吴佩慈出演的治愈系浪漫爱情电影《分手合约》上映,影片上映10天累计票房已超过1.45亿。8月9日,她出演的性感喜剧《一夜惊喜》上映。
2014年11月13日,13日她受邀出席活动。她在活动上宣布“将全面退出演艺圈”。