赵子琪在就读大二时,就开始与文清搭档主持央视节目《生活》。毕业后,她直接被分配到中央电视台工作,是那年正式分配到中央台的惟一的主持
2000年,与众多主持人同台主持中央电视台春节联欢晚会及春节歌舞晚会;还主持了中央电视台综艺频道歌唱比赛节目《星光无限》以及中文国际频道《中国文艺·世纪回声》。
2002年,赵子琪离开央视主持人岗位,转型进入影视圈;同年在赵宝刚执导的爱情电视剧《拿什么拯救你,我的爱人》中饰演程瑶。
2003年,主演爱情电视剧《别了,温哥华》,扮演敏感、脆弱又饱受摧残的任晓雪,凭借该角色获得第四届中国电视艺术“双十佳”评选十佳演员奖。
2004年,在电视剧《重返上海滩》中分别饰演侦探毕凡的妻子雪如、雪如的表妹林曼华。
2005年,赵子琪在悬疑侦破题材电视剧《录像带》中饰演女罪犯,与廖凡演绎了一段爱情故事;还与任泉等人主演悬疑剧《危情24小时》,饰演警察曾燕;年底,在民国悬疑恐怖电视剧《血色残阳》中饰演五姨太怡萍,聪明善良但外表冷漠。
2006年初,与潘长江出演了喜剧电影《杨德财征婚》;10月,在献礼长征胜利的电影《我的长征》中饰演贺子珍;
2007年2月,在家庭伦理剧《廖家》饰演林茵,在剧中大胆的追求贾一平,与董晓燕成为“情敌”;3月,主演情感电视剧《花开有声》,饰演盲女兰子;4月,还在古装剧《县令黄马褂》中饰演美女柳青;
2008年5月,出演讲述中国奥运第一人刘长春的电影《一个人的奥林匹克》;9月,与任泉、苗圃共同主演情感伦理剧《婚内外》,剧中饰演任泉的妻子莫荔,温婉、宽容;同时还与刘烨、沙溢共同主演生活情感剧《我们生活的年代》,扮演袁浩东的妻子林紫云,善良隐忍,为感情承受苦难。
2009年4月,与陆毅、王珞丹共同主演青春励志剧《我的青春谁做主》,饰演自信俏丽、敢爱敢恨的律师赵青楚;5月31日,赵子琪重回主持台,担任光线传媒节目《娱乐现场》主播;7月,主演都市爱情剧《一一之吻》,饰演尖酸泼辣的都市女孩姚一;11月,主演情感剧《你永远不会独行》,饰演遭遇情感伤害的金咏芳,冷漠自私、性格孤僻的女酒鬼。
2010年1月,与贺军翔、邓家佳、王丽坤等人出演民国悬疑剧《无间有爱》,饰演才貌双全的上海名妓乔小芝,城府极深;8月,与林峰、刘松仁等人出演香港TVB与上海SMG合拍的商战剧《摘星之旅》,饰演海星的助理方丽京,刚强、认真。
2011年6月,主演红色偶像剧《新四军女兵》,饰演个性鲜明、强烈爱国情感的军中文艺骨干向瑞云;8月,与田海蓉、苗侨伟等人出演都市情感剧《金枝玉叶》,扮演性格懦弱善良的玉璇;12月,在翻拍自海岩同名小说的电视剧《新永不瞑目》中担任女主欧庆春,干练冷酷、带些许柔情的警花。
2012年4月,在都市情感剧《一日夫妻百日恩》扮演女主角简小菲,直爽、坦率;7月,与殷桃、祖峰等人主演都市时尚剧《时尚女编辑》,饰演聪慧、率性的职场女强人安;8月,在贾一平首次自导自演的都市情感剧《幸福满屋》中饰演辣妈欧阳珊珊。
2013年6月,在贾一平执导的都市情感剧《幸福保卫战》中饰演女一号设计师董芳,与戏剧中贾一平饰演的乔乐生是一对欢喜冤家。
2014年,再度与涂松岩合作主演都市情感轻喜剧《七年不痒》,扮演杂志社执行主编女强人朱莉安。同年在其主演的都市情感喜剧《酷爸俏妈》中饰演性格倔强、知性干练的时尚辣妈苏芸。
2015年1月29日,主演青春励志情感剧《长大》首播,饰演儿科副主任林念初,与陆毅合作演绎一对婚姻出现危机的爱人。同年4月13日,主演的都市轻喜剧《酷爸俏妈》上星首播。
2015年6月,与闫妮、许亚军、张晨光联袂主演的都市亲情时尚电视剧《太太万岁》在北京开拍。